Els primers vestigis de poblament descoberts fins ara a la comarca es remunten al Neolític: prop d'un centenar de megàlits encara es conserven en bon estat. L'aïllament geogràfic del territori va contribuir a una escassa romanització, fet que va suposar un obstacle per a la implantació del cristianisme. Durant l'Edat Mitjana, la comarca va passar a formar part del comtat d'Urgell (segle VIII). D'aquest període cal destacar les figures de Sant Pere Ermengol, bisbe d'Urgell entre els anys 1010 i 1035, el cavaller Arnau Mir de Tost i el vescomte Arnau de Castellbò.
El segle XVI va estar ple de conflictes a la comarca, concentrats a la seva capital, la Seu d'Urgell. Les tropes dels hugonots i les faccions de bandolers desestabilitzaven contínuament la contrada i atacaven la ciutat. A partir del segle XVII es van intensificar els intents francesos d'invasió. D'aquest segle destaca la figura del canonge de la catedral, Pau Claris, que va arribar a ser president de la Generalitat durant la Guerra dels Segadors. Els atacs francesos eren constants, i fins i tot van ocupar la ciutat en dues ocasions, el 1691 i el 1793. Malgrat això, el reforç de les fortificacions va contribuir al fet que la Seu fos un dels principals baluards de defensa fronterera durant la Guerra del Francès (1810), i s'hi va traslladar temporalment la capitalitat del corregiment de Puigcerdà que aquella ciutat va caure.
El segle XX va arribar amb la primera carretera a la Seu d'Urgell, construïda el 1906, i amb un important canvi agrari. Les vinyes i el cereal van deixar pas a les primeres vaques lleteres. Després de la Guerra Civil de 1936-1939 i la postguerra, la comarca va viure un important creixement urbanístic i una revifalla comercial marcada per l'impuls andorrà. Una de les últimes grans fites de la comarca, protagonitzada per la capital, va ser la designació com a subseu olímpica durant els Jocs de Barcelona de 1992 , en l'especialitat d'aigües braves.
L'Alt Urgell conserva ben vives, en el seu calendari festiu, diverses celebracions de caire popular, algunes amb una llarga tradició. En són exemples la Calderada de Sant Antoni o les caramelles a la Seu d'Urgell, la Festa de les Carrosses a Organyà, la Trobada d'Acordionistes a Arsèguel i la Baixada de Rais a Coll de Nargó.